En esta secuela del gran éxito de 1989 Mira quién habla, el pequeño Mikey (con la voz de Bruce Willis) cree que ya no tiene preocupaciones y que su madre, Mollie (Kirstie Alley), ha entrado en razón y ha elegido a su mejor amigo, James (John Travolta), para que sea su nuevo papá. Pero Mikey está por enfrentarse cara a cara con nuevos problemas –el más importante es su nueva hermanita llamada Julie (con la voz de Roseanne). ¿Qué sucede cuando dos personas con personalidades opuestas se casan? ¿Y qué sucede cuando una hermanita adorable resulta ser una pesadilla? El pequeño Mikey está por aprender, con la ayuda de su mundano amigo, Eddie (con la voz de Damon Wayans), a mantener la cordura lo suficiente como para soplar las velitas de su próximo pastel de cumpleaños.
